开启口袋妖怪火红二周目的关键条件是完成一周目主线剧情并击败精灵联盟冠军。通关后重新读取存档，游戏会从主角家门前开始，大木博士会主动出现。若玩家已收服超过60种宝可梦，博士会将图鉴升级为全国图鉴模式，这是触发后续剧情的重要前提。随后系统会提示四天王中的冰系天王科拿外出旅行，暗示玩家需要探索新的区域。
完成图鉴升级后，需前往枯叶市码头乘船抵达一之岛。在岛屿的网络中心与NPC对话得知需要修复通信机器，该任务需要收集红蓝两块宝石。首先前往灯火山，在右侧洞穴击败两名火箭队残党后获取红宝石，将其交还给网络中心NPC可获得彩虹通行证，解锁七岛之间的航行权限。这个阶段的核心目标是启动跨岛屿任务链，为后续剧情铺路。
获得通行证后需继续探索四之岛，在冰爆洞穴使用攀瀑术（HM07）协助科拿对抗火箭队，之后前往五之岛火箭队仓库。通过六之岛标记森林的隐藏洞穴获取蓝宝石时会被NPC抢走，需返回五岛仓库击败守卫夺回宝石。将蓝宝石带回一岛网络中心后，通信系统完全修复，游戏可与宝石版联机交换宝可梦。该流程涉及多个岛屿的往返探索与解谜，需要合理规划行进路线。
最终阶段可前往七岛的训练师之塔挑战高等级对手，同时需捕捉三神鸟完成图鉴。闪电鸟位于无人发电厂深处，急冻鸟需在双子岛用怪力术调整岩石位置，火焰鸟则栖息在灯火山顶层。华蓝洞窟最深处藏有70级超梦，这是二周目最终挑战目标。整个过程中建议随时存档，并准备充足的高级球和状态恢复道具以应对突发战斗。
二周目内容相比主线剧情更具开放性，玩家可自由选择任务完成顺序。七岛区域包含大量隐藏道具和特殊技能机器，建议使用探测器全面搜索。当完成所有神兽捕捉并击败超梦后，系统不会强制结束游戏，玩家仍可继续完善图鉴或挑战训练师塔的高难度对手。这种设计保留了持续游玩的动力，使二周目成为真正意义上的终局内容。
